全球規(guī)模最大人類泛基因組成功構(gòu)建
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科技日報北京4月2日電 (記者劉園園)記者2日從西湖大學(xué)獲悉,該校楊劍教授研究團(tuán)隊(duì)與合作者開發(fā)出基于泛基因組的聯(lián)合組裝(PIGA)新方法,成功構(gòu)建了目前全球規(guī)模最大的人類泛基因組,并發(fā)現(xiàn)人類基因組中約13%的未知序列,為遺傳疾病診斷與精準(zhǔn)醫(yī)療提供了關(guān)鍵支撐。相關(guān)成果1日發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》。
人類基因組被譽(yù)為生命地圖,自2003年人類基因組計劃完成后,科學(xué)研究長期使用單一參考基因組作為研究標(biāo)準(zhǔn)。但是,這一“標(biāo)準(zhǔn)地圖”存在大量盲區(qū),難以適配個體間遺傳差異。而傳統(tǒng)泛基因組研究受限于高昂的三代測序成本,樣本量多在幾十至百人,難以全面反映人類遺傳多樣性。
為破解這一困境,楊劍團(tuán)隊(duì)提出采用高性價比的二代與三代混合測序策略,創(chuàng)新性地開發(fā)出一套基于泛基因組的聯(lián)合組裝方法。其中,二代測序技術(shù)保障序列準(zhǔn)確性,三代測序技術(shù)搭建基因組骨架,該方法在提升測序質(zhì)量的同時,還顯著降低了測序成本。依托該方法,團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建包含1116個二倍體基因組的泛基因組,錯誤率僅五萬分之一,實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模人群高質(zhì)量基因組組裝。
“大樣本量泛基因組可以極大地賦能罕見病診斷,尤其是針對那些之前未知的復(fù)雜變異。”楊劍解釋道,只有樣本量足夠大,才能準(zhǔn)確估計某個復(fù)雜變異在人群中的頻率。
研究顯示,傳統(tǒng)參考的人類基因組遺漏了超過4億堿基對的未知序列,相當(dāng)于人類基因組總規(guī)模的13%。研究團(tuán)隊(duì)在新發(fā)現(xiàn)序列中識別出2620萬堿基對的功能基因與調(diào)控元件,這些元件可指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成并調(diào)控基因表達(dá)。同時,他們繪制出迄今最詳盡的人類遺傳變異圖譜,涵蓋3540萬個小變異,還破譯了大量難以檢測的結(jié)構(gòu)變異、串聯(lián)重復(fù)序列、嵌套變異等復(fù)雜變異。此外,研究團(tuán)隊(duì)成功定位了3256個調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵復(fù)雜變異,為疾病遺傳診斷提供重要依據(jù)。
“這項(xiàng)研究極大地深化了我們對復(fù)雜遺傳變異及其功能的認(rèn)知,彰顯了基于大規(guī)模基因組組裝的分析方法在填補(bǔ)傳統(tǒng)測序研究空白方面的巨大潛力,為人類健康研究和其他物種泛基因組研究提供了新范式?!睏顒φf。
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